I. Đặc điểm chung của Colistin

Polymyxin là một nhóm kháng sinh riêng biệt, bao gồm một số hợp chất khác nhau. Tuy nhiên, chỉ có polymyxin B và polymyxin E (Colistin) được sử dụng trong lâm sàng. Chúng được phân lập từ Paenibacillus polymyxa và được đưa vào sử dụng lâm sàng vào những năm 1950. Gần đây, colistin tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng thường xuyên hơn trong điều trị các nhiễm trùng bệnh viện đa kháng thuốc, đặc biệt là các nhiễm trùng do Pseudomonas và Acinetobacter spp. Thuốc cũng được sử dụng dưới dạng khí dung cho bệnh nhân xơ nang. 

1. Phổ kháng khuẩn

Polymyxin có phổ kháng khuẩn hẹp, chỉ giới hạn ở một nhóm nhỏ trực khuẩn Gram âm. Chúng chủ yếu được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng do vi sinh vật đa kháng thuốc, chẳng hạn như Enterobacterales kháng carbapenem (ví dụ: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, một số loài Enterobacter), Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii [1], [2], [3]. Các vi sinh vật nhạy cảm khác bao gồm Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Salmonella spp, Shigella spp và phần lớn các chủng Stenotrophomonas maltophilia (74% trong số 23 chủng phân lập được thử nghiệm trong một báo cáo) [1].

Một số loài vi khuẩn, chẳng hạn như: Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis, Proteus spp, Providencia spp và Morganella morganii sở hữu khả năng kháng colistin nội tại. Các vi sinh vật kháng thuốc bẩm sinh khác bao gồm tất cả vi khuẩn Gram dương và cầu khuẩn Gram âm kỵ khí [1], [2].

Các vi sinh vật có mức độ kháng thuốc thay đổi bao gồm Aeromonas, Vibrio, Prevotella và Fusobacterium spp [1].

2. Tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ quan trọng nhất của polymyxin tiêm tĩnh mạch là độc tính trên thận; độc tính trên thần kinh cũng xảy ra, mặc dù tần suất và mức độ nghiêm trọng khó xác định hơn.

Độc tính trên thận

Theo hướng dẫn của Hội đồng về cải thiện kết cục bệnh thận toàn cầu (Kidney Disease Improving Global Out- comes - KDIGO), độc tính trên thận được xác định bằng một trong các tiêu chí sau [6]:

     - Tăng creatinine huyết thanh ≥ 0,3 mg/dL trong vòng 48 giờ.

     - Tăng creatinine huyết thanh ≥ 1,5 lần so với mức nền, được biết hoặc cho là đã xảy ra trong vòng bảy ngày trước đó.

     - Lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong > 6 giờ.

Nghiên cứu cho thấy CMS gây độc tính trên thận do tích tụ trong tế bào ống lượn gần, liên kết với megalin [6]. Tỷ lệ độc tính trên thận có thể hồi phục với polymyxin dao động từ khoảng 20 - 60%, phạm vi rộng này ít nhất một phần là do các định nghĩa khác nhau về độc tính trên thận và sự thay đổi lớn về liều lượng, điều chỉnh liều lượng với rối loạn chức năng thận ban đầu. Hơn nữa, có thể khó xác định sự đóng góp tương đối của độc tính thuốc vào sự phát triển của suy thận cấp tính do mức độ nghiêm trọng của bệnh, các bệnh mãn tính tiến triển gây nhiễu và việc sử dụng nhiều thuốc độc thận đồng thời ở bệnh nhân dùng polymyxin [1].

Trong hầu hết các trường hợp, suy thận có thể hồi phục; chỉ có một bệnh nhân tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối. Các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng gây ra độc tính trên thận của colisstin bao gồm: Tuổi cao, suy thận từ trước, giảm albumin máu và sử dụng đồng thời thuốc chống viêm không steroid [1].

Chức năng thận cần được theo dõi chặt chẽ trong quá trình dùng polymyxin toàn thân, vì chúng có liên quan đến tiểu máu, protein niệu, thiểu niệu và suy thận cấp tính do hoại tử ống thận cấp tính. Cần điều chỉnh liều colistin cho suy thận và nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc độc thận [1].

Độc tính trên thần kinh

Cơ chế độc tính trên thần kinh của colistin vẫn chưa được xác định rõ. Polymyxin có liên quan đến chóng mặt, yếu cơ, dị cảm ngoại vi và mặt, chóng mặt, rối loạn thị giác, lú lẫn, mất điều hòa và phong tỏa thần kinh cơ, có thể dẫn đến suy hô hấp hoặc ngừng thở. Các biểu hiện thần kinh khác bao gồm loạn thần, hôn mê, co giật, sụp mi, song thị, mất phản xạ, khó nuốt và khó phát âm [1]. Phong tỏa thần kinh cơ do colistin là do phong tỏa không cạnh tranh, không giống như phong tỏa thần kinh cơ do aminoglycoside gây ra, không được đảo ngược bởi neostigmine [1].

Tỷ lệ độc tính trên thần kinh liên quan đến colistin được báo cáo trong các nghiên cứu ban đầu là khoảng 7%; dị cảm là tác dụng phụ độc thần kinh chính. Độc tính được báo cáo xảy ra trong vòng 4 ngày ở hầu hết bệnh nhân và phổ biến hơn ở phụ nữ, nhưng không có sự gia tăng tỷ lệ mắc theo tuổi. Tuy nhiên, trong sáu loạt bài được công bố kể từ năm 1999, chỉ có 2 trong số 230 bệnh nhân phát triển độc tính trên thần kinh nghi ngờ do colistin; những biểu hiện này đã biến mất sau khi ngừng thuốc [1].

Các biến cố độc thần kinh liên quan đến liệu pháp colistin có thể xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân xơ nang. Trong một nghiên cứu, 21 trong 31 bệnh nhân (68%) được điều trị bằng colistin bị dị cảm, mất điều hòa hoặc cả hai. Tất cả các tác dụng phụ thần kinh do colistin gây ra mặc dù gây khó chịu, nhưng đều lành tính và có thể hồi phục [1].

Các tác dụng phụ khác — Các phản ứng quá mẫn (bao gồm phát ban, ngứa, mề đay và sốt) đã được báo cáo ở 2% bệnh nhân [1].

II. Dược động học và dược lực học của Colistin

1. Dược động học (PK)

Colistin có thể được sử dụng về mặt điều trị: colistin sulfate (CS) và colistimethate sodium (CMS) hoặc colistin methanesulphonate (CMS). Colistin sulfate là dạng hoạt động, thường được dùng đường uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa và bôi ngoài da cho nhiễm trùng da, mô mềm do vi khuẩn. CMS là một tiền chất không hoạt động của colistin, phù hợp để dùng đường tĩnh mạch, tiêm bắp và tiêm não thất do độc tính thấp hơn so với colistin sulfate. Colistin sulfate tích điện dương và ổn định, trong khi colistimethate natri tích điện âm và không ổn định cả trong thực nghiệm và trong cơ thể. Là dạng tiền thuốc, colistimethate natri dễ dàng bị thủy phân để tạo nên các dẫn xuất sulfomethyl hóa một phần, là dạng hoạt động của thuốc cũng như colistin sulfate. Sự thủy phân colistimethate natri thành colistin này là một bước quan trọng trong hoạt tính kháng khuẩn của thuốc [2], [4]. Dược động học của colistin là một quá trình phức tạp, với sự khác biệt đáng kể giữa CMS và colistin.

a. Hấp thu

Colistimethate sodium (CMS) là tiền chất không hoạt động, thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch, đặc biệt ở bệnh nhân nặng. Sau khi tiêm, CMS nhanh chóng được hấp thu vào hệ tuần hoàn. Quá trình này là bước đầu tiên quan trọng, tạo điều kiện cho sự phân bố của thuốc đến các mô và cơ quan trong cơ thể [5].

b. Phân bố

Colistin, dạng hoạt động được tạo ra từ CMS, phân bố rộng rãi trong cơ thể. Thuốc có ái lực cao với protein huyết tương, đặc biệt là albumin và α1-acid glycoprotein, điều này làm ảnh hưởng đến sự phân bố của thuốc. Thể tích phân bố của colistin có thể thay đổi tùy thuộc vào tình trạng của bệnh nhân, bao gồm chức năng thận và nồng độ protein huyết tương. Colistin có thể tích phân bố tính toán là 0,34 L/kg. Khoảng 50% colistin liên kết với huyết tương người, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được trong vòng 10 phút sau khi tiêm tĩnh mạch.

Colistin liên kết chặt chẽ với lipid màng của tế bào của nhiều mô cơ thể, bao gồm gan, phổi, thận, não, tim và cơ bắp. Colistin phân bố kém vào một số mô và cơ quan như: phổi, màng phổi, xương và hệ thần kinh trung ương [5]. Khả năng xâm nhập qua CSF của colistin thấp (tỷ lệ CSF/huyết thanh là 5%) và không đạt được nồng độ diệt khuẩn [1].

c. Chuyển hóa

CMS được thủy phân thành colistin dạng hoạt động và các dẫn xuất sulfomethyl hóa khác, quá trình này có thể xảy ra ở nhiều mô và cơ quan. Chỉ khoảng 7% liều CMS được chuyển đổi thành colistin trong cơ thể. Tốc độ chuyển hóa có thể ảnh hưởng đến nồng độ colistin trong huyết tương, do đó đây là yếu tố then chốt trong việc xác định hiệu quả của colistin [5].

d. Thải trừ

Thời gian bán thải của CMS là 2 - 3 giờ ở người có chức năng thận bình thường, và 2-3 ngày ở bệnh nhân vô niệu. Đối với colistin dạng hoạt động, thời gian bán thải là 250 phút [7]. Thời gian bán thải của colistin dài hơn đáng kể so với CMS, sự suy giảm chức năng thận có thể làm chậm quá trình thải trừ, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương [1].

CMS được thải trừ chủ yếu qua thận, trong khi colistin được tái hấp thu mạnh mẽ ở ống thận, dẫn đến sự thải trừ qua thận rất thấp. Khoảng 60% CMS được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong 24 giờ đầu sau khi tiêm tĩnh mạch. Trong suy thận, sự bài tiết CMS qua thận giảm, dẫn đến sự chuyển đổi thành colistin cao hơn và kéo dài thời gian bán thải [7]. Sự thanh thải colistin chủ yếu diễn ra ngoài thận, thông qua các cơ chế chưa được hiểu rõ [5]. Colistin không được hấp thu từ đường tiêu hóa và không được bài tiết qua đường mật [7].

2. Dược lực học (PD)

Hoạt tính diệt khuẩn mạnh và phụ thuộc nồng độ: Colistin được tạo ra từ tiền chất CMS thể hiện hoạt tính diệt khuẩn mạnh mẽ chống lại các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc như P. aeruginosa, A. baumannii và K. pneumoniae. Các nghiên cứu in vitro cho thấy colistin có khả năng diệt khuẩn nhanh, xảy ra sớm nhất là 5 phút sau khi tiếp xúc với nồng độ colistin gần hoặc cao hơn MIC. Hiệu quả diệt khuẩn của colistin phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương, nồng độ thuốc càng cao thì khả năng diệt khuẩn càng mạnh. Ví dụ, đối với A. baumannii, colistin có tác dụng diệt khuẩn ngay cả ở nồng độ thấp (0,5 × MIC) cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ngay từ giai đoạn đầu của nhiễm trùng [7]. Tuy nhiên, hiệu quả diệt khuẩn giảm đáng kể khi mật độ vi khuẩn tăng cao. Ở mật độ vi khuẩn cao, cần nồng độ colistin cao hơn đáng kể để đạt được tác dụng diệt khuẩn tương đương so với mật độ vi khuẩn thấp. Ví dụ, đối với chủng vi khuẩn P. aeruginosa được đặc trưng hóa về mặt di truyền (PAO1), sự diệt khuẩn của quần thể nhạy cảm bởi colistin chậm hơn 23 lần ở mật độ vi khuẩn 109 cfu/mL và chậm hơn 6 lần ở 108 cfu/mL so với 106 cfu/mL; cần nồng độ colistin cao hơn tới 32 lần ở mật độ vi khuẩn 109 cfu/mL so với 106 cfu/mL để đạt được hoạt tính diệt khuẩn. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc sử dụng liều colistin phù hợp dựa trên mật độ vi khuẩn tại vị trí nhiễm trùng [5].

Để kiểm tra độ nhạy cảm với colistin, Ủy ban Châu Âu về Kiểm tra Độ nhạy cảm Kháng khuẩn (EUCAST) và Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Phòng thí nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) khuyến nghị sử dụng phương pháp pha loãng trong môi trường lỏng [1]. Hướng dẫn đồng thuận quốc tế về việc sử dụng tối ưu Polymyxin khuyến nghị sử dụng ngưỡng phân loại độ nhạy cảm của CLSI/EUCAST cho colistin như sau [8]:

Bảng 1. Phân loại độ nhạy cảm của CLSI/EUCAST cho colistin

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE): là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với thuốc. Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin yếu, chỉ được quan sát thấy ở nồng độ cao (≥ 16 × MIC) – nồng độ không đạt được trong thực hành lâm sàng. PAE nhỏ hoặc âm tính được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu, cho thấy colistin không có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kéo dài sau khi tiếp xúc.

III. Tối ưu hóa sử dụng Colistin

1. Xác định chỉ số PK/PD dự đoán hiệu quả tốt nhất

Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc xác định chỉ số PK/PD nào (Cmax/MIC, AUC/MIC hoặc T > MIC) tương quan tốt nhất với hiệu quả của colistin. Bergen et al. sử dụng mô hình PK/PD in vitro để đánh giá 37 phác đồ colistin khác nhau trên ba chủng P. aeruginosa, bao gồm cả chủng đa kháng thuốc (MDR). Kết quả cho thấy ƒAUC/MIC (diện tích dưới đường cong nồng độ tự do chia cho MIC) là chỉ số tương quan tốt nhất với hiệu quả diệt khuẩn (R2 = 0,931), vượt trội so với ƒCmax/MIC (R2 = 0,868) và ƒT>MIC (R2 = 0,785), cho thấy ƒAUC/MIC dự đoán chính xác nhất khả năng colistin tiêu diệt vi khuẩn [5].

2. Mục tiêu PK/PD cho Colistin

Khuyến cáo đặt mục tiêu diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian trong 24 giờ ở trạng thái ổn định (AUCss,24h) khoảng 50 mg·giờ/L. Mục tiêu này tương ứng với nồng độ mục tiêu của thuốc trong huyết tương trung bình ở trạng thái ổn định - giá trị trung bình nồng độ thuốc trong huyết tương mong muốn đạt được để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ (Css,avg) khoảng 2 mg/L cho tổng lượng thuốc, hay fAUC/MIC ≥ 25. Mục tiêu này có thể không tối ưu cho nhiễm trùng phổi do sự thâm nhập kém của colistin vào phổi. Nồng độ cao hơn mục tiêu này có thể làm tăng nguy cơ AKI [8].

Các chuyên gia khuyến cáo theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) khi sử dụng polymyxin do thuốc có cửa sổ điều trị hẹp và thường được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng, đòi hỏi nồng độ thuốc tối ưu để đạt hiệu quả. Tuy nhiên, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) của polymyxin hiện chưa được tiến hành rộng rãi [7].

3. Tối ưu hóa liều dùng cho Colistin

Việc xác định liều colistin tối ưu trong ICU gặp nhiều khó khăn do thiếu nghiên cứu lâm sàng đầy đủ và dữ liệu dược động học/dược lực học (PK/PD) ở bệnh nhân nặng, không có sự thống nhất toàn cầu về liều colistin (CMS) được khuyến nghị và sự khác biệt về hàm lượng colistin trong các sản phẩm và cách biểu thị liều (CMS so với colistin base) gây nhầm lẫn. Để tránh nhầm lẫn, khuyến cáo sử dụng đơn vị quốc tế (IU) để biểu thị liều [7].

Chuyển đổi: 1 mg CBA = 2,4 mg CMS = 30.000 IU CMS.

Liều dùng Colistin có thể thay đổi tùy thuộc vào nhiều yếu tố như MIC (nồng độ ức chế tối thiểu), vị trí và mức độ nhiễm trùng, chức năng thận của bệnh nhân và dạng bào chế của thuốc. Hiện nay, việc định liều Colistin dựa trên dược động học đơn giản hơn, sử dụng độ thanh thải creatinin (CrCl) làm tiêu chuẩn, thay vì các tính toán phức tạp trước đây. Khuyến cáo về liều dùng Colistin dựa trên các hướng dẫn từ Nhóm Nghiên cứu Dược động học (PK Study Group), Cơ quan Y tế Châu Âu (EMA) và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) [12], [13].

Liều dùng cho người lớn

Đối với nhiễm trùng toàn thân nghiêm trọng: Liều nạp và sau đó là liều duy trì.

Liều nạp:

Tiêm tĩnh mạch liều nạp Colistin đầu tiên, sau đó bắt đầu dùng liều duy trì hàng ngày sau 12 giờ.

Liều nạp được tính theo công thức: 4 x cân nặng cơ thể (kg), sử dụng cân nặng lý tưởng hoặc cân nặng thực tế (lấy giá trị thấp hơn).

Lưu ý: Tính toán này có thể dẫn đến liều nạp trên 300 mg CBA (colistin base activity).

Liều duy trì:

Bắt đầu dùng liều duy trì hàng ngày sau 12 giờ sau liều nạp.

Tất cả các liều đều được biểu thị bằng mg CBA (colistin base activity). Tổng liều duy trì hàng ngày được chia làm hai lần (bid) hoặc ba lần (tid). Liều duy trì phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin (CrCl) của bệnh nhân theo bảng dưới đây:

Bảng 2. Liều duy trì colistin theo chức năng thận

Liều dùng cho trẻ em

Bảng 3. Liều dùng colistin ở trẻ em

4. Liều dùng Colistin và ảnh hưởng của mật độ vi khuẩn

Trong các nhiễm trùng nặng như viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, nhiễm trùng dụng cụ giả và viêm phổi liên quan thở máy, mật độ vi khuẩn cao có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn, gây ra thách thức lớn hơn cho hệ thống miễn dịch và có thể dẫn đến nồng độ độc tố vi khuẩn cao hơn. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ vi khuẩn cao có thể làm giảm hiệu quả của colistin. Ví dụ, đối với tác nhân P. aeruginosa (kiểu gen PAO1), sự diệt khuẩn trên quần thể nhạy cảm bởi colistin chậm hơn 23 lần ở mật độ vi khuẩn 109 cfu/mL và chậm hơn 6 lần ở 108 cfu/mL so với 106 cfu/mL; cần nồng độ colistin cao hơn tới 32 lần ở mật độ vi khuẩn 109 cfu/mL so với 106 cfu/mL để đạt được hoạt tính diệt khuẩn. Mặc dù cần thêm nghiên cứu trên người và trên thú vật để đánh giá hiệu quả, nghiên cứu này nhấn mạnh rằng liều colistin cao hơn là cần thiết nếu vị trí nhiễm trùng sâu, kín đáo cùng với mật độ vi khuẩn cao [14].

5. Tối ưu hóa khoảng đưa liều

Khi đã xác định được liều tối ưu của colistin, số lần dùng thuốc trong ngày cũng là một khía cạnh quan trọng khác cần quan tâm. Nghiên cứu của Daikos et al. đánh giá PK của ba liều CMS khác nhau (3 MIU, 4,5 MIU và 9 MIU dùng mỗi 8, 12 và 24 giờ) và nhận thấy nồng độ colistin Cmax trung bình lần lượt là 3,34, 2,98 và 5,63 μg/ml. Nghiên cứu cho thấy cần nồng độ colistin > 4 μg/ml (tỷ lệ colistin/MIC > 4) để diệt hoàn toàn P. aeruginosa. Kết quả nghiên cứu cho thấy liều cao hơn và tần suất dùng thuốc ít hơn (ví dụ: 9 MIU mỗi 24 giờ) có thể đạt được nồng độ Cmax cao hơn [15]. Như vậy, đối với các nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc các vi khuẩn có MIC cao hơn, việc sử dụng liều cao hơn và tần suất ít hơn (ví dụ q12h hoặc q24h) có thể được cân nhắc để đạt được Cmax cao hơn. Tuy nhiên, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận và có thể cần phối hợp với các kháng sinh khác để đảm bảo hiệu quả và ngăn ngừa kháng thuốc.

Một nhóm nghiên cứu khác của Phillip J Bergen đã đánh giá hiệu quả kháng khuẩn và nguy cơ kháng thuốc của colistin khi dùng với các khoảng thời gian khác nhau: 8 giờ, 12 giờ và 24 giờ. Hoạt tính kháng khuẩn và sự xuất hiện của kháng thuốc được theo dõi trong 72 giờ, sử dụng hai chủng P. aeruginosa. Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả diệt khuẩn tổng thể khi sử dụng liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo của CMS, chia thành các khoảng thời gian khác nhau: 8 giờ, 12 giờ và 24 giờ.  Tuy nhiên, chế độ liều 8 giờ có vẻ hiệu quả nhất trong việc giảm thiểu sự xuất hiện của kháng thuốc. Có thể thấy tần suất dùng thuốc có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện của kháng thuốc, ngay cả khi tổng liều hàng ngày không thay đổi [16]. Để giảm thiểu nguy cơ phát triển kháng thuốc và duy trì nồng độ trên MIC trong thời gian dài hơn, tần suất dùng thuốc thường xuyên hơn (q8h) có thể là lựa chọn ưu tiên, đặc biệt khi MIC không quá cao.

6. Tối ưu hóa sử dụng Colistin theo mô hình của Garonzik 

Bảng 4: Liều nạp và liều duy trì hàng ngày được đề xuất của CMS [17]

a. Nồng độ đích trung bình của colistin trong huyết tương (Css,avg) được biểu thị bằng mg/lít. Mục tiêu này nên dựa trên MIC (nồng độ ức chế tối thiểu), vị trí và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng.

b. Sử dụng cân nặng lý tưởng hoặc cân nặng thực tế thấp hơn, được biểu thị bằng kg. Hiện tại, khuyến cáo thận trọng khi sử dụng liều nạp lớn hơn 300 mg CBA.

7. Sử dụng Colistin dạng hít và tiêm nội tủy sống

Colistin dạng hít và tiêm nội tủy sống là các phương pháp điều trị thay thế trong trường hợp nhiễm trùng nặng tại phổi và não tuỷ do vi khuẩn đa kháng.

Colistin dạng hít được sử dụng trong điều trị viêm phổi do vi khuẩn đa kháng, đặc biệt ở bệnh nhân xơ nang và nhiễm trùng do Pseudomonas aeruginosa. Nghiên cứu trên bệnh nhân xơ nang cho thấy nồng độ colistin tối đa trong đờm cao hơn 10 lần so với khuyến cáo và nồng độ colistin trung bình vẫn trên 4 mg/L sau 12 giờ. Nghiên cứu trên lợn cho thấy colistin dạng hít đạt nồng độ cao trong mô phổi, cao hơn đáng kể so với tiêm tĩnh mạch, giúp tăng hiệu quả điều trị. Điều này đặc biệt quan trọng trong trường hợp viêm phổi do vi khuẩn đa kháng, khi các kháng sinh khác không hiệu quả. Việc đạt nồng độ thuốc cao tại phổi còn giúp giảm nguy cơ độc tính toàn thân [7]. Liều lượng tối ưu của Colistin hít chưa được xác định rõ ràng. Liều dùng dao động từ 75 đến 150 mg Colistin base (2,25 đến 4,5 triệu IU CMS) x 2 lần/ngày. Liều khởi đầu thường dùng là 150 mg x 2 lần/ngày [1].

Theo Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng năm 2016 về Quản lý Viêm phổi Bệnh viện (HAP) và Viêm phổi Liên quan đến Thở máy (VAP) ở người lớn được ban hành bởi Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS), đối với những bệnh nhân bị VAP gây ra bởi vi khuẩn Gram âm mà chỉ còn nhạy cảm với các loại kháng sinh aminoglycosides hoặc polymyxins (ví dụ như colistin hoặc polymyxin B), khuyến nghị nên sử dụng đồng thời cả kháng sinh đường hít và kháng sinh toàn thân, thay vì chỉ dùng kháng sinh toàn thân [18].

Tiêm nội tủy sống colistin đã được sử dụng trong các trường hợp viêm màng não hoặc viêm não thất sau phẫu thuật thần kinh và nhiễm trùng shunt do vi khuẩn A. baumannii và P. aeruginosa đa kháng thuốc, nhưng nghiên cứu cho thấy sự thâm nhập vào dịch não tủy thấp (5%). Tiêm nội tủy sống colistin giúp đưa thuốc trực tiếp vào dịch não tủy, nơi nhiễm trùng xảy ra. Liều dùng cần được điều chỉnh cẩn thận để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính. Liều colistin base dùng trong não thất dao động từ 5-20 mg/ngày, và liều CMS dùng trong não thất là 500.000 IU/ngày trong 2 ngày đầu, sau đó giảm xuống 300.000 IU/ngày trong 5-7 ngày tiếp theo [7].

8. Liệu pháp phối hợp với kháng sinh khác

Kháng thuốc dị hợp tử và tầm quan trọng của liệu pháp kết hợp: Kháng thuốc dị hợp tử là hiện tượng trong đó một quần thể vi khuẩn được coi là "nhạy cảm" với colistin lại chứa các quần thể phụ "kháng thuốc". Sự kháng thuốc dị hợp tử với colistin đã được báo cáo ở các chủng A. baumannii và K. pneumoniae. Do sự tồn tại của các quần thể phụ kháng thuốc, đơn trị liệu colistin có thể không tiêu diệt hoàn toàn vi khuẩn, dẫn đến tái phát nhiễm trùng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, ngay cả khi sử dụng nồng độ colistin cao (lên đến 64 × MIC), vẫn có sự tái phát vi khuẩn sau 24 giờ. Việc sử dụng đơn trị liệu colistin có thể không hiệu quả, dẫn đến tái phát nhiễm trùng và phát triển kháng thuốc trong quá trình điều trị.  Do đó, cần có các chiến lược điều trị thay thế, như liệu pháp kết hợp với các khàng sinh khác để tối ưu hóa hiệu quả của colistin và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc [7].

Một tổng quan hệ thống và phân tích meta đã được tiến hành nhằm mục đích đánh giá hiệu quả của liệu pháp phối hợp colistin so với đơn trị liệu và xác định khoảng cách liều tối ưu cho colistin trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR) và kháng thuốc mở rộng (XDR). Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một đánh giá hệ thống và phân tích meta, tổng hợp dữ liệu từ 42 nghiên cứu được công bố trên các tạp chí y khoa được bình duyệt. Các nghiên cứu được tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu PubMed và Web of Science, giới hạn ở các bài báo tiếng Anh được công bố đến ngày 25 tháng 1 năm 2022. Kết quả cho thấy liệu pháp phối hợp colistin có thể cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR) và kháng thuốc mở rộng (XDR) [19].

Ví dụ, nghiên cứu của tác giả Xingchen Bian về tối ưu hóa liều lượng của các phối hợp colistin bằng việc sử dụng xét nghiệm bàn cờ (Checkerboard assay), một phương pháp in vitro để đánh giá sự tương tác giữa các loại kháng sinh đã được sử dụng, để đánh giá sự hiệp đồng của colistin khi phối hợp với meropenem, rifampin, fosfomycin và minocycline chống lại 9 chủng A. baumannii kháng carbapenem (MIC của meropenem ≥ 32 mg/l) phân lập từ bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) ở Trung Quốc. Xét nghiệm diệt khuẩn tĩnh (static time-kill assay), mô hình dược động học/dược lực học (PK/PD) động lực in vitro và mô hình PK/PD bán cơ học được tiến hành để dự đoán và xác nhận hiệu quả hiệp đồng của phối hợp hiệu quả nhất. Cả xét nghiệm bàn cờ và xét nghiệm diệt khuẩn tĩnh đều chứng minh hiệu quả hiệp đồng vượt trội của sự phối hợp colistin-meropenem chống lại tất cả các chủng CRAB. Mô hình PK/PD in vitro cho thấy phác đồ Meropenem (2g/ngày, truyền 3 giờ) kết hợp Colistin (1mg/l) ức chế hiệu quả sự phát triển của vi khuẩn. Mô hình PK/PD bán cơ học dự đoán cần nồng độ Colistin trên 2mg/l để đạt hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi kết hợp với Meropenem. Hiệu quả hiệp đồng được ghi nhận ngay cả khi vi khuẩn kháng Meropenem ở mức cao (MIC ≥ 32mg/l) và nhạy cảm với Colistin ở mức thấp (MIC ≤ 1mg/l) [20].

Tài liệu tham khảo

1.    MacLaren, G. and D. Spelman, Polymyxins: an overview. 2012. 5: p. 2020.

2.    El-Sayed Ahmed, M.A.E., et al., Colistin and its role in the Era of antibiotic resistance: an extended review (2000-2019). Emerg Microbes Infect, 2020. 9(1): p. 868-885.

3.    Lim, L.M., et al., Resurgence of colistin: a review of resistance, toxicity, pharmacodynamics, and dosing. Pharmacotherapy, 2010. 30(12): p. 1279-91.

4.    Mondal, A.H., et al., A Review on Colistin Resistance: An Antibiotic of Last Resort. Microorganisms, 2024. 12(4): p. 772.

5.    Nation, R.L., et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of colistin. 2014: p. 351-380.

6.    Ahumada Topete, V.H., et al., Adverse events and drug resistance in critically ill patients treated with colistimethate sodium: a review of the literature. 2023: p. 1357-1366.

7.    Michalopoulos, A.S. and M.E. Falagas, Colistin: recent data on pharmacodynamics properties and clinical efficacy in critically ill patients. Ann Intensive Care, 2011. 1(1): p. 30.

8.    Tsuji, B.T., et al., International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy, 2019. 39(1): p. 10-39.

9.    Jitaree, K., et al., Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) Simulation for Dosage Optimization of Colistin Against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae and Carbapenem-Resistant Escherichia coli. Antibiotics (Basel), 2019. 8(3): p. 125.

10.  Haseeb, A., et al., Dose Optimization of Colistin: A Systematic Review. Antibiotics (Basel), 2021. 10(12): p. 1454.

11.   Gontijo, A.V.L. and A.V.G. Cavalieri, Optimal control for colistin dosage selection. J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2021. 48(6): p. 803-813.

12.  Nation, R.L., et al., Dosing guidance for intravenous colistin in critically-ill patients. Clin Infect Dis, 2017. 64(5): p. 565-571.

13.  Nation, R.L., et al., Updated US and European Dose Recommendations for Intravenous Colistin: How Do They Perform? Clin Infect Dis, 2016. 62(5): p. 552-558.

14.  Bulitta, J.B., et al., Attenuation of colistin bactericidal activity by high inoculum of Pseudomonas aeruginosa characterized by a new mechanism-based population pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(5): p. 2051-62.

15.  Daikos, G.L., et al., Serum bactericidal activity of three different dosing regimens of colistin with implications for optimum clinical use. J Chemother, 2010. 22(3): p. 175-8.

16.  Bergen, P.J., et al., Comparison of once-, twice- and thrice-daily dosing of colistin on antibacterial effect and emergence of resistance: studies with Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. J Antimicrob Chemother, 2008. 61(3): p. 636-42.

17.  Garonzik, S., et al., Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. 2011. 55(7): p. 3284-3294.

18.  Kalil, A.C., et al., Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis, 2016. 63(5): p. e61-e111.

19.  Ahmadpour, F., et al., Optimal dosing interval of intravenous Colistin monotherapy versus combination therapy: A systematic review and meta-analysis. 2022. 32(4): p. 10833.

20.  Bian, X., et al., Dose Optimization of Colistin Combinations against Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii from Patients with Hospital-Acquired Pneumonia in China by Using an In Vitro Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model. Antimicrob Agents Chemother, 2019. 63(4): p. 10.1128/aac. 01989-18.