MỞ ĐẦU

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid ba vòng, tác động vào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn, thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D- alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan. Vancomycin được sử dụng rộng rãi ở bệnh viện trong các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn Gram dương gây ra, đặc biệt là với MRSA (Staphylococcus aureus kháng methicillin), phế cầu khuẩn kháng penicillin. Vancomycin có thể gây ra một số loại phản ứng quá mẫn khác nhau, từ phản ứng da cục bộ đến sốc tim mạch toàn thân, trong đó có phản ứng tiêm truyền liên quan đến vancomycin (Vancomycin Infusion Reaction - VIR) hoặc thông dụng hơn là hội chứng người đỏ (Red man syndrome – RMS) [4], [6]. Bài viết tổng hợp những hướng dẫn để dự phòng và thiết lập các hướng dẫn liên quan đến sử dụng Vancomycin, xử trí hội chứng người đỏ do Vancomycin, nhằm giảm thiểu tỷ lệ xảy ra và mức độ nghiêm trọng của RMS. 

ĐỊNH NGHĨA VÀ CƠ CHẾ

RMS là phản ứng dạng phản vệ xuất hiện do sự mất hạt của các tế bào mast và bạch cầu ưa base, dẫn đến giải phóng histamin độc lập với kháng thể IgE hình thành trước đó hoặc con đường bổ thể. Histamine là một trong những phân tử tín hiệu của hệ thống miễn dịch và là chất trung gian quan trọng của phản ứng viêm. Nồng độ histamine bất thường cao trong tuần hoàn gây ra các triệu chứng liên quan đến hội chứng người đỏ [5]. Nguyên nhân gây ra hội chứng người đỏ thường liên quan đến tốc độ truyền thuốc. Trên lâm sàng, có thể khó phân biệt dạng phản vệ liên quan đến tiêm truyền và phản ứng dị ứng qua trung gian IgE. Một nghiên cứu cho thấy nồng độ tryptase huyết tương tăng không đáng kể trong các trường hợp được khẳng định phản ứng dạng phản vệ và có thể áp dụng xét nghiệm này để phân biệt với phản ứng miễn dịch về mặt hóa học [2].

DỊCH TỄ HỌC

RMS là phản ứng phụ thường gặp nhất đối với vancomycin đường tĩnh mạch, xảy ra ở 4% đến 50% bệnh nhân nhiễm trùng được điều trị bằng vancomycin đường tĩnh mạch. Đối với một số bệnh nhân bị suy thận hoặc các bất thường khác, RMS có thể xảy ra đối với cả vancomycin đường uống. Những bệnh nhân dưới 40 tuổi có nguy cơ cao nhất mắc phản ứng RMS nặng. Bên cạnh ban đỏ ở mặt, cổ và phần thân trên, các phản ứng nặng bao gồm phù mạch, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, yếu cơ, co thắt cơ và đau ngực hoặc lưng [4]. 

Ở Việt Nam, Cơ sở dữ liệu Quốc gia về phản ứng có hại giai đoạn 2006-2014 đã ghi nhận 364 báo cáo ADR liên quan đến vancomycin, trong đó có 125 (34,3%) báo cáo với biểu hiện đỏ da vùng đầu, mặt, cổ, thân trên (có thể kèm ngứa, hạ huyết áp). Trong các bệnh nhân gặp phản ứng này, có 85 trường hợp xảy ra ở trẻ dưới 18 tuổi và có trường hợp sử dụng dung dịch truyền nồng độ cao (>5 mg/ml), sử dụng tiêm tĩnh mạch chậm thay vì truyền tĩnh mạch. Ngoài ra, trường hợp sử dụng vancomycin đường tiêm bắp gây tấy đỏ da cũng đã được báo cáo. Trong cùng giai đoạn trên, cơ sở dữ liệu về phản ứng có hại của Tổ chức Y tế Thế giới (Vigibase) đã ghi nhận 19.660 báo cáo liên quan đến vancomycin với 936 (4,8%) báo cáo về RMS (truy cập ngày 23/4/2015) [2].

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Hội chứng người đỏ có thể xảy ra ở lần đầu tiên sử dụng vancomycin, hoặc sau khi dùng một vài liều vancomycin, mức độ nghiêm trọng của phản ứng có thể không giống nhau giữa các lần dùng thuốc. Biểu hiện lâm sàng của RMS có thể khác nhau, từ ngứa nhẹ đến các triệu chứng đôi khi đe dọa tính mạng. 

Các triệu chứng có thể xảy ra sớm nhất là 4 phút sau khi bắt đầu liều đầu tiên cho đến tối đa 7 ngày sau khi hoàn thành liều, đặc trưng bởi ngứa, đỏ da vùng mặt, cổ, nửa người trên [4]. Một số biểu hiện khác cũng được ghi nhận, bao gồm: đau và co thắt cơ ở lưng và ngực, khó thở và hạ huyết áp, buồn nôn, nôn mửa, sốt, ớn lạnh, chóng mặt, phù mạch, nhịp tim nhanh, có thể xuất hiện phát ban ở các chi nhưng thường ít nghiêm trọng hơn phát ban ở mặt, cổ và thân trên [2], [4], [6]. Những phản ứng này thường biến mất trong vòng 20 phút, nhưng cũng có thể kéo dài nhiều giờ. Ở một số bệnh nhân đã được điều trị bằng vancomycin hơn 7 ngày, các triệu chứng có thể xuất hiện rất muộn mà không có bất kỳ phản ứng nào trước đó, đây được gọi là phản ứng muộn. Da có thể xuất hiện đỏ ửng và trở nên ngứa và nóng rát. Khuôn mặt, mắt và môi cũng có thể sưng lên. Sau vài ngày, da có thể dày lên và bắt đầu bong tróc thành từng mảng lớn hoặc từng mảnh nhỏ, đặc biệt lòng bàn tay và lòng bàn chân. Nếu hội chứng xảy ra trên da đầu, có thể dẫn đến rụng tóc, một số bệnh nhân móng tay có thể trở nên gồ ghề và rụng [5]. Hội chứng người đỏ là một tác dụng phụ phổ biến và không thể dự đoán được xảy ra do tác dụng độc trực tiếp của vancomycin lên tế bào mast, giải phóng histamin [2]. RMS hiếm khi đe dọa tính mạng, mặc dù độc tính nghiêm trọng trên tim mạch và thậm chí ngừng tim đã được báo cáo [2]. 

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Hội chứng người đỏ nên được phân biệt với phản ứng phản vệ. Cả hội chứng người đỏ và phản ứng phản vệ đều có những biểu hiện tương tự như ngứa, phát ban đỏ và nhịp tim nhanh. Tuy nhiên, nổi mề đay, phù mạch, thở khò khè, thở rít do co thắt phế quản thường là các dấu hiệu gợi ý phản ứng phản vệ. Ngoài ra. phản vệ là phản ứng dị ứng thông qua trung gian IgE và cần có sự tiếp xúc với  dị nguyên (thuốc) trước đó; trong khi RMS là một phản ứng bất lợi dạng phản vệ liên quan đến tốc độ truyền thuốc và thường xảy ra trong lần đầu tiên tiêm truyền tĩnh mạch vancomycin [5].

YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY HỘI CHỨNG NGƯỜI ĐỎ DO VANCOMYCIN

- Tốc độ truyền nhanh (truyền 1g dưới 1 giờ).

- Dùng đồng thời với các thuốc có khả năng kích hoạt tế bào mast giải phóng histamin (Bảng 1).

- Bệnh nhân ung thư phổi, HIV, bệnh mảnh ghép chống chủ (graft versus host disease-GVHD).

- Tuổi: RMS thường xảy ra ở trẻ em; phản ứng nặng hơn chủ yếu ở người dưới 40 tuổi, đặc biệt là trẻ em [5].

Bảng 1. Các thuốc có thể gây giải phóng histamin [5], [6]

XỬ TRÍ HỘI CHỨNG NGƯỜI ĐỎ DO VANCOMYCIN

Khi xuất hiện hội chứng người đỏ, cần ngừng truyền ngay vancomycin. Các biện pháp xử trí phụ thuộc vào mức độ nặng của phản ứng:

Đối với RMS mức độ nhẹ đến trung bình (bệnh nhân cảm thấy bồn chồn do ngứa, nhưng không có triệu chứng đau ngực hoặc co thắt cơ, huyết động ổn): nên điều trị bằng kháng histamin H1 (diphenhydramine 50mg đường uống hoặc đường tĩnh mạch) và có thể phối hợp thêm thuốc kháng histamin H2 (50mg ranitidine đường tĩnh mạch), có thể giúp giải quyết hầu hết các triệu chứng. Sau khi kiểm soát các triệu chứng, nếu cần thiết có thể thử truyền lại vancomycin với tốc độ truyền bằng một nửa tốc độ trước đó [5]. 

Đối với phản ứng nghiêm trọng (đau ngực, hạ huyết áp và co thắt cơ): xử trí ngay bằng cả 50mg diphenhydramine và 50mg ranitidine đường tĩnh mạch, có thể tiến hành bù dịch nếu bệnh nhân có hạ huyết áp. Sau khi các triệu chứng biến mất, có thể truyền lại vancomycin với tốc độ rất chậm trong ≥ 4h dưới sự theo dõi chặt chẽ. Đối với các lần truyền tiếp theo trên bệnh nhân này, có thể dự phòng trước bằng thuốc kháng histamin H1 (hydroxyzine hoặc diphenhydramine) và có thể kết hợp thêm thuốc kháng histamin H2 1 giờ trước mỗi liều vancomycin, có thể xem xét ngừng các thuốc có khả năng kích hoạt tế bào mast (Bảng 1) trước khi khởi động lại vancomycin [5]. 

Điều trị hạ huyết áp: Sử dụng thuốc làm tăng huyết áp trong trường hợp có bệnh nhân có hạ huyết áp do truyền vancomycin gây ra, có thể tiến hành truyền dịch bằng dung dịch muối sinh lý, dừng truyền nếu bệnh nhân có bất kỳ dấu hiệu hạ huyết áp nào trong quá trình truyền [5].

Các biện pháp khác: 

- Ngừng các thuốc không cần thiết có khả năng kích hoạt tế bào mast nếu bệnh nhân có bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng nào của RMS [5]. 

- Có thể sử dụng steroid đường dùng tại chỗ để bảo vệ da của bệnh nhân khỏi các triệu chứng trên da của RMS; có thể sử dụng các phương pháp quấn ướt (wet dressings), băng ướt (wet wraps) hoặc kem dưỡng ẩm để giữ cho vùng da bị ảnh hưởng luôn ẩm và khỏe mạnh, giảm các biểu hiện của RMS trên da [5]. 

- Sử dụng ngay các kháng sinh thay thế cho vancomycin nếu có thể, ví dụ teicoplanin. Teicoplanin cũng là kháng sinh glycopeptid, có hoạt phổ kháng khuẩn tương tự nhưng có tỷ lệ xuất hiện RMS thấp hơn so với vancomycin [2]. Nếu phải tiếp tục điều trị với vancomycin, bệnh nhân nên được dự phòng trước bằng kháng histamin 1 giờ trước khi truyền [5].

DỰ PHÒNG HỘI CHỨNG NGƯỜI ĐỎ DO VANCOMYCIN

- Sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch chậm có thể hạn chế được tối đa các tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền. Vancomycin nên được truyền không quá 10mg/phút, theo khuyến cáo trong Bảng 2, và thay đổi luân phiên vị trí truyền [3], [5].

- Thường không cần sử dụng thuốc dự phòng đối với những bệnh nhân truyền vancomycin với tốc độ ≤ 10 mg/phút (liều ≤ 500mg được truyền trong 1 giờ hoặc các liều từ 500 - 1000mg truyền trong 2 giờ) [5].

Bảng 2. Hướng dẫn pha truyền Vancomycin (Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022) [1]

- Dựa trên cơ sở một số nghiên cứu, khuyến cáo rằng trong trường hợp cần truyền vancomycin với tốc độ truyền cao (hơn 10 mg/phút trong trường hợp khẩn cấp hoặc trước phẫu thuật) cần dùng kháng histamin (khuyên dùng cả H1 và H2) trước khi truyền vancomycin 1h để giảm thiểu khả năng xảy ra phản ứng nếu truyền ở tốc độ nhanh hơn [5], [6].

   + Với những bệnh nhân đang sử dụng opioids hoặc các thuốc khác có khả năng kích hoạt tế bào mast, cần giảm tốc độ truyền chậm hơn [6].

TIÊN LƯỢNG

- Thường không nghiêm trọng, nhưng có thể gây khó chịu và phải được điều trị nhanh chóng. Tiên lượng tốt nếu bệnh nhân được xử trí đúng cách và đúng thời điểm.

- Các triệu chứng có thể được kiểm soát và ngăn ngừa tái phát bằng việc dự phòng bằng thuốc kháng histamine.

- Vancomycin có thể được sử dụng lại khi RMS đã được kiểm soát.

- Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ trước khi truyền vancomycin nếu đã từng có hội chứng này trong quá khứ [6].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Dược thư Quốc gia Việt Nam (2022), Vancomycin, truy cập ngày 28/09/2024, tại trang web https://trungtamthuoc.com/hoat-chat/vancomycin.

2. Nguyễn Phương Thúy và Lương Anh Tùng, "Vancomycin và hội chứng người đỏ", Trung tâm DI & ADR Quốc gia.

3. Bruniera FR, et al. (2015), "The use of vancomycin with its therapeutic and adverse effects: a review". Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Feb;19(4):694-700.

4. Martel Thomas J, Jamil Radia T, and King Kevin C (2018), "Vancomycin flushing syndrome". https://europepmc.org/article/MED/29494112#free-full-text

5. Upendrababu Vinil (2018), "Red man syndrome", International Journal of Current Research 10(12), pp. pp.76485-76487.

6. Santiago Alvarez-Arango , Sharmitha Yerneni, Olive Tang et al (2020). Vancomycin Hypersensitivity Reactions Documented in Electronic Health Records. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Oct 1;9(2):906–912. doi: 10.1016/j.jaip.2020.09.027

DS. Nguyễn Thị Thuỳ Linh (Khoa Dược), PGS.TS. Trần Đình Bình (Khoa KSNK)

Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế