Bảng 1. Tác dụng phụ lâu dài của Glucocorticoid1
|
Hệ thống bị ảnh hưởng |
Tác dụng không mong muốn |
|---|---|
|
Cơ xương khớp |
Loãng xương, hoại tử xương vô mạch, Bệnh cơ |
|
Nội tiết và chuyển hóa |
Tăng đường huyết, Đái tháo đường, Rối loạn mỡ máu Tăng cân, hội chứng Cushing, ức chế tăng trưởng, Ức chế tuyến thượng thận |
|
Tiêu hóa |
Viêm dạ dày, Loét dạ dày, Xuất huyết tiêu hóa Thủng tạng, Gan nhiễm mỡ, Viêm tụy |
|
Tim mạch |
Tăng huyết áp Bệnh mạch vành, Bệnh tim thiếu máu cục bộ, Suy tim |
|
Da liễu |
Bệnh da liễu, Teo da, Vết bầm tím, Ban xuất huyết, Ăn mòn, Rạn da, Chậm lành vết thương, Dễ bầm tím, Mụn trứng cá, Rậm lông, Rụng tóc |
|
Tâm thần kinh |
Thay đổi tâm trạng, Trầm cảm, Hưng phấn, Tâm trạng bất ổn, Dễ cáu kỉnh Akathisia, Lo lắng, Suy giảm nhận thức, Rối loạn tâm thần, Sa sút trí tuệ Mê sảng |
|
Nhãn khoa |
Đục thủy tinh thể, Tăng nhãn áp, Sụp mi, Giãn đồng tử, Nhiễm trùng mắt cơ hội, bệnh võng mạc huyết thanh trung tâm |
|
Hệ miễn dịch |
Ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào, Gây nhiễm trùng, Kích hoạt lại nhiễm trùng tiềm ẩn |
Loãng xương, xốp xương
Loãng xương thứ phát liên quan đến các bệnh nội khoa và tác dụng phụ do sử dụng thuốc đường toàn thân; chủ yếu là corticosteroid2. Trong đó, tích lũy liều và thời gian tiếp xúc với glucocorticoid đều là những yếu tố quyết định nguy cơ gãy xương, kể cả chỉ sử dụng prednisolone liều thấp 2,5–5 mg mỗi ngày trong thời gian kéo dài cũng có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ gãy xương hông và đốt sống3,4. Cơ chế chủ yếu là do GC tăng cường sự hủy xương (osteoclast), nhưng lại ức chế quá trình tạo xương (osteoblast), do đó ngăn cản sự đổi mới của mô xương và làm tăng quá trình tiêu xương5. Quá trình này xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị bằng glucocorticoid và diễn ra trong sáu tháng đầu.
Nên đo mật độ khoáng của xương ngay từ đầu nếu điều trị bằng glucocorticoid trong hơn 3 tháng, sau đó lặp lại hàng năm. Các biện pháp ngăn ngừa loãng xương thứ phát bao gồm sử dụng glucocorticoid liều tối thiểu có hiệu quả, bổ sung canxi và vitamin D bên cạnh chế độ ăn thích hợp, hoạt động thể chất. Điều trị loãng xương tích cực thường bằng thuốc chống hủy xương, trong đó bisphosphonates hiện là liệu pháp đầu tay6. Các hướng dẫn điều trị cụ thể sau đây cho những bệnh nhân được điều trị với ít nhất 5 mg corticosteroid mỗi ngày trong hơn 3 tháng: canxi 1500 mg/ngày và vitamin D 800 U/ngày; liệu pháp bisphosphonat; Việc thay thế calcitonin nên được xem xét cho những bệnh nhân không dung nạp với bisphosphonates và hydrochlorothiazide nên được sử dụng trong trường hợp tăng calci niệu7.
Bệnh cơ
Tác dụng của glucocorticoid trên cơ bao gồm giảm tổng hợp protein và tăng tỷ lệ protein dị hóa dẫn đến teo cơ. Đặc trưng bởi các triệu chứng yếu cơ, teo và mệt mỏi, không đau hoặc đau nhẹ8.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng bệnh cơ do glucocorticoid gây ra là phổ biến hơn với việc sử dụng glucocorticoid fluor hóa như dexamethasone, betamethasone và triamcinolone, so với việc sử dụng các chế phẩm không chứa flo, chẳng hạn như prednisone và prednisolone 8.
Việc quản lý bệnh cơ do glucocorticoid gây ra bao gồm ngừng thuốc với sự gia tăng sức mạnh cơ bắp được quan sát thấy trong 3 đến 4 tuần. Trong chế độ điều trị của những bệnh nhân như vậy, glucocorticoid fluor hóa chẳng hạn như dexamethasone nên được thay thế bằng glucocorticoids không chứa fluor như như prednisone, và nên sử dụng liều khuyến cáo thấp nhất8.
Ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose, lipid
GC ảnh hưởng nhiều nhất trên chuyển hóa glucose: tăng tạo glycogen tại gan, tăng tổng hợp glucose từ nhiều nguồn, đặc biệt là từ các acid amin, mặt khác ngăn cản việc chuyển glucose vào trong tế bào và do đó giảm sử dụng glucose ở các tổ chức ngoại vi9,10. Tăng đường huyết do glucocorticoid cải thiện khi giảm liều glucocorticoid và thường đảo ngược khi ngừng thuốc, mặc dù một số bệnh nhân có thể bị tăng đường huyết dai dẳng10.
Nghiên cứu đã chứng minh rằng tác dụng của glucocorticoid trên chuyển hóa glucose phụ thuộc vào liều, kết quả làm tăng nhẹ đường huyết lúc đói và tăng mạnh mức đường huyết sau ăn ở những bệnh nhân không mắc bệnh đái tháo đường. Tuy nhiên, bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường hoặc không dung nạp glucose đang điều trị bằng glucocorticoid có nguy cơ ảnh hưởng đến hiệu quả kiểm soát đường huyết9.
Với lipid, GC tăng phân hủy lipid từ các mô mỡ nên tăng giải phóng glycerol và acid béo vào máu. Tuy nhiên, khi thừa GC thì lại tăng lắng đọng mỡ, gây rối loạn phân bố mỡ: mỡ tập trung chủ yếu ở mặt, cổ, trên xương đòn, bụng, ít ở các chi11.
Hội chứng Cushing
Nguy cơ xảy ra hội chứng Cushing phụ thuộc vào liều lượng và thời gian điều trị. Tuy hiếm gặp nhưng khi gặp các triệu chứng thì phải ngừng thuốc. Việc ngừng thuốc trong trường hợp này vẫn phải tuân theo quy tắc giảm liều từng bậc chứ không được ngừng đột ngột. Sau khi ngừng thuốc, nếu bệnh tái phát thì nên sử dụng các thuốc đặc hiệu điều trị triệu chứng tốt hơn là quay lại dùng GC; thí dụ giải quyết hen bằng thuốc giãn khí quản, giảm đau khớp bằng thuốc chống viêm phi steroid…
Tác dụng trên sự tăng trưởng ở trẻ em
Nghiên cứu chứng minh rằng glucocorticoid, ngay cả ở liều vừa phải, dẫn đến ức chế giải phóng hormone tăng trưởng và insulin. Tác dụng của glucocorticoid đối với ức chế tăng trưởng có thể bị ức chế bằng cách sử dụng liệu pháp thay thế hormone dưới dạng tiêm13. Đặc biệt, tác dụng không mong muốn gây chậm tăng trưởng do glucocorticoid gây ra khó có thể hồi phục sau khi ngừng sử dụng steroid, đặc biệt nếu việc điều trị bằng corticosteroid kéo dài hơn 18 tháng13.
Khi bắt buộc phải dùng thì nên sử dụng ở mức liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể. Khi phải dùng kéo dài thì nên dùng kiểu điều trị cách ngày thay cho lối dùng hằng ngày để giảm bớt hiện tượng ức chế tuyến thượng thận, sinh dục và giáp triền miên. Khuyến khích trẻ vận động, chơi thể dục, thể thao và tăng cường chế độ dinh dưỡng giài chất đạm và calci; tốt nhất là dùng các chế phẩm chế biến từ sữa.
Hiện tượng ức chế HPA
Khi dùng GC, sự tiết CRF và ACTH bị ức chế. Mức độ ức chế của trục HPA phụ thuộc một số yếu tố bao gồm: liều lượng, khoảng cách đưa thuốc, thời điểm sử dụng, độ dài của đợt điều trị và đường đưa thuốc. Khi dùng những loại GC có tác dụng kéo dài như dexamethasone, nồng độ thuốc trong máu luôn ở mức cao nên trục HPA bị ức chế mạnh hơn những lạo có t1/2 ngắn như hydrocortisone hoặc prednisolone. Sử dụng GC một liều duy nhất vào buổi sáng tạo sự ức chế HPA ít hơn khi chia thuốc làm 2-3 lần trong ngày. Tuyến thượng thận chỉ trở về mức bình thường sau vài ba tháng, thậm chí 1 năm kể từ khi ngừng thuốc, do đó những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài phải được giám sát chặt chẽ không chỉ trong thời gian điều trị mà cả tời 1 năm kể từ khi ngừng thuốc14.
Tác dụng phụ đường tiêu hóa
Glucocorticoid được coi là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với một số tác dụng phụ trên đường tiêu hóa bao gồm viêm dạ dày, hình thành loét dạ dày và xuất huyết tiêu hóa15. Nguy cơ viêm loét dạ dày tá tràng do glucocorticoid tăng đáng kể khi chúng được sử dụng kết hợp với thuốc chống viêm không steroid (NSAID)15.
Tác dụng phụ về tim
GC ảnh hưởng lên cân bằng điện giải, hoặc qua tác động lên thụ thể mineralocorticoid (có tác dụng giữ Na+ và nước, tăng bài xuất K+), hoặc qua tác động lên thụ thể glucocorticoid (gây tăng sức lọc cầu thận, tăng cung lượng tim). Nguy cơ tăng huyết áp tăng khoảng hai lần ở những bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid bất kể thời gian điều trị. Rủi ro gắn liền với liều lượng tích lũy của corticosteroid16. Các GC có chứa fluor như dexamethasone không tác dụng lên thụ thể mineralocorticoid, do đó không gây ứ muối – nước.
Nguy cơ mắc bệnh mạch vành, thiếu máu cơ tim, suy tim và thậm chí tử vong đột ngột đã được báo cáo là tăng gấp 2-4 lần khi sử dụng 7,5 mg prednisolone trở lên18. Đây là một tác dụng phụ gián tiếp của tăng huyết áp, tăng đường huyết, và tăng triglycerid máu17.
Tác dụng phụ da liễu
Corticosteroid, ảnh hưởng đến tế bào sừng và ngăn chặn sự tiết collagen và axit hyaluronic bởi các nguyên bào sợi trong lớp hạ bì. Điều này cản trở sự tăng sinh tế bào và với việc sử dụng glucocorticoid mãn tính sẽ làm mỏng da12, nặng hơn sẽ gây tụ máu trên da bị tổn thương với khả năng chữa lành kém ở giai đoạn nặng19, có nguy cơ mất chức năng rào cản của da đe dọa đến tính mạng.
Sử dụng glucocorticoid toàn thân trong hơn một năm, ngay cả ở liều lượng thấp (tương đương với prednisone dưới 5mg/ngày) gây teo da, làm chậm quá trình lành vết thương trong khi giảm tính toàn vẹn của cấu trúc mạch máu dẫn đến đến ban xuất huyết và dễ bầm tím. Với liều lượng cao hơn, dễ gây mụn trứng cá, rậm lông và rụng tóc có thể xảy ra12.
Tác dụng phụ trên hệ thần kinh
Các triệu chứng tâm thần kinh như thay đổi tâm trạng nhỏ, trầm cảm, hưng phấn, tâm trạng không ổn định, cáu kỉnh, ngồi không yên và lo lắng cũng như suy giảm nhận thức, giảm sự chú ý, tập trung và giảm trí nhớ đã được báo cáo sau khi điều trị bằng corticosteroid. Trong một số ít trường hợp, rối loạn tâm thần, mất trí nhớ và mê sảng có thể xảy ra20.
Một nghiên cứu đoàn hệ của Fardet et al. cho thấy các rối loạn tâm thần kinh có nguy cơ xảy ra trên bệnh nhân điều trị với hơn 20 mg prednisone mỗi ngày trong hơn 3 tháng21. Là một vùng não có số lượng lớn các thụ thể corticosteroid, hồi hải mã đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong rối loạn chức năng nhận thức do corticosteroid gây ra22. Nghiên cứu của Boston đã chứng minh rằng tỷ lệ tác dụng phụ có liên quan đến liều lượng steroid tích lũy24. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến việc phát triển các tác dụng phụ về tâm thần kinh bao gồm giới tính nữ, tình trạng tâm thần và trên 40 tuổi23. Một số triệu chứng có thể được cải thiện trong vòng 6 tuần sau khi ngừng điều trị25.
Tác dụng phụ trên nhãn khoa
Đục thủy tinh thể (11-15%) và tăng nhãn áp (12,8%) là hai tác dụng phụ nhãn khoa phổ biến nhất của glucocorticoid26. Nguy cơ tăng theo liều lượng và thời gian điều trị27.
Tác dụng phụ trên hệ miễn dịch
Điều trị bằng steroid toàn thân trong thời gian dài sẽ ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào và khiến bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng nội bào. Corticosteroid cũng làm thay đổi chức năng bạch cầu đơn nhân, nguy cơ này sẽ được cải thiện khi ngừng dùng thuốc28. Tác dụng của corticosteroid đối với hệ thống miễn dịch có liên quan đến liều lượng và với chế độ điều trị ngắn hạn hoặc cách ngày, nguy cơ nhiễm trùng cũng không thay đổi. Điều trị corticosteroid liều cao làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm virus, vi khuẩn, nấm và ký sinh trùng, đồng thời làm tăng nguy cơ kích hoạt lại nhiễm trùng tiềm ẩn như bệnh lao. Các sinh vật bất thường có thể có liên quan và các biểu hiện cổ điển của nhiễm trùng có thể bị che lấp và khiến cho việc chẩn đoán trở nên khó khăn. Bệnh nhân nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa cần thiết để tránh tiếp xúc với bệnh thủy đậu và sởi và cũng nên tránh tiêm vắc-xin sống trong thời gian đang điều trị bằng Corticosteroid29.
Bảng 2. Các tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid có thể được ngăn ngừa hoặc điều trị bằng thuốc30
|
Tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid |
Có thể phòng ngừa |
Có thể điều trị |
Biện pháp |
|
Loãng xương |
+ |
+ |
Phòng ngừa: canxi, vitamin D, bisphosphonat Điều trị: canxi, vitamin D, bisphosphonat, teriparatide và denosumab |
|
Bệnh loét dạ dày, trong trường hợp kết hợp với NSAID hoặc các yếu tố nguy cơ kháca |
+ |
+ |
Phòng và điều trị: thuốc ức chế bơm proton |
|
Tăng huyết áp |
− |
+ |
Điều trị thường xuyên |
|
Đái tháo đường |
− |
+ |
Điều trị thường xuyên |
|
Rối loạn lipid máu |
− |
+ |
Điều trị thường xuyên |
|
Nhiễm trùng |
Một phần |
+ |
Phòng ngừa: tiêm phòng và hướng dẫn bệnh nhân tìm kiếm sự trợ giúp y tế trong giai đoạn đầu Điều trị: thuốc kháng sinh, thuốc kháng vi-rút và thuốc chống nấm |
|
Hiệu ứng tâm thần kinh |
− |
+ |
Điều trị thường xuyên |
|
Bệnh tăng nhãn áp |
+ |
+ |
Phòng ngừa: điều trị thường xuyên khi tăng nhãn áp Điều trị: điều trị thường xuyên |
+: có thể phòng ngừa hoặc điều trị; −: không phòng ngừa hoặc điều trị; NSAID: thuốc chống viêm không steroid.
aCác yếu tố nguy cơ là tuổi > 65, tiền sử bệnh loét dạ dày tá tràng, điều trị NSAID liều cao và dùng đồng thời thuốc chống đông máu.
bChưa được cấp phép điều trị loãng xương do glucocorticoid.
Tài liệu tham khảo
1. Merih Oray M.D, Khawla Abusamra M.D, Nazanin Ebrahimiadib M.D, Halea Meese & C. Stephen Foster MD, FACR, FACS (2016): Long-term side effects of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety, DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743
2. U.S. Department of Health and Human Services: Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. Rockville, Md.:U.S. Department of Health and Human Services, Office of the Surgeon General, 2004.
3. van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res. 2000;15:993-1000
4. Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA, et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: results from Downloaded by [University of California, San Diego] at 18:00 21 January 2016 394 patients in the Oslo County rheumatoid arthritis register. Arthritis Rheum. 2000;43:522- 530
5. Daens S, Peretz A, de Maertelaer V, et al. Efficiency of quantitative ultrasound measurements as compared with dual-energy x-ray absorptiometry in the assessment of corticosteroid-induced bone impairment. Osteoporos Int. 1999;10:278- 283
6. Gourlay M, Franceschini N, Sheyn. Prevention and treatment strategies for glucocorticoid-induced osteoporotic fractures. Clin Rheumatol. 2007;26:144-153.
7. American College of Rheumatology. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. Arthritis Rheum. 2001;44:1496-1503.* Valuable recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis
8. Schakman O, Gilson H, Thissen JP. Mechanisms of glucocorticoid-induced myopathy. J Endocrinol 2008;197:1-10.
9. Olefsky JM, Kimmerling G. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Am J Med Sci 1976;202-210.
10. McMahon M, Gerich J, Rizza R. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Diabetes Metab Rev 1988;4:17-30.
11. Arnaldi G, Scandali VM, Trementino L, et al. Pathophysiology of dyslipidemia in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology 2010;92(Suppl 1):86–90
12. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006;65:285-293.** A review of clinical trials on safety of low dose glucocorticoid treatment
13. Braith RW, Welsch MA, Mills RM Jr, et al. Resistance exercise prevents glucocorticoid-induced myopathy in heart transplant recipients. Med Sci Sports Exerc 1988;30:483–489.
14. Aceto T, Beckhorn GD, Jorgensen JR, et al. Iatrogenic ACTH-cortisol insufficiency. Pediatr Clin N Am 1966;13:543–557.
15. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;114:735-740.
16. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis.2009;68:1119-1124. * A study of patient-reported health problems secondary to corticosteroid usage
17. Fardet L, Feve B. Systemic glucocorticoid therapy: a review of its metabolic and cardiovascular adverse events. Drugs. 2014;74:1731-1745.**A well written recent review on metabolic and cardiovascular side effects of systemic glucocorticoid therapy
18. Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2004;141:764–770.
19. Kaya G, Saurat JH. Dermatoporosis: a chronic cutaneous insufficiency/fragility syndrome. Clinicopathological features, mechanisms, prevention and potential treatments. Dermatology. 2007;215:284–294.** A very informative review of corticosteroid induced skin changes
20. Brown ES, Chandler PA. Mood and Cognitive Changes During Systemic Corticosteroid Therapy. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001;3:17–21.
21. Fardet L, Flahault A, Kettaneh A, et al. Corticosteroid-induced clinical adverse events: frequency, risk factors and patient's opinion. Br J Dermatol. 2007;157:142-148.** A well conducted population based cohort study about corticosteroid side effects
22. Brown ES, Rush AJ, McEwen BS. Hippocampal remodeling and damage by corticosteroids: implications for mood disorders. Neuropsychopharmacology.1999; 21:474-84.
23. Barrimi M, Aalouane R, Aarab C, et al. [Prolonged corticosteroid-therapy and anxiety-depressive disorders, longitudinal study over 12 months]. Encephale. 2013;39:59-65.
24. Boston Collaborative Drug Study. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther.1972;13:694–698.
25. Lewis D.A., and Smith R.E. Steroid-induced psychiatric syndromes: a report of 14 cases and a review of the literature. J Affect Disord 1983;5:319-332.
26. Fel A, Aslangul E, Le Jeunne C. [Eye and corticosteroid's use]. Presse Med. 2012;41:414-421.
27. James ER. The etiology of steroid cataract. J Ocul Pharmacol Ther. 2007;23:403-420.
28. Dale DC, Petersdorf RG. Corticosteroids and infectious diseases. Med Clin North Am.1973; 57:1277-1287.
29. Grossi O, Genereau T. [Glucocorticoids and infections, doping, surgery, sexuality]. Rev Med Interne. 2013;34:269-278.
30. M. C. van der Goes, C. Strehl, F. Buttgereit, J. W. Bijlsma & J. W. Jacobs (2016) Can adverse effects of glucocorticoid therapy be prevented and treated?, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 17:16, 2129-2133, DOI: 10.1080/14656566.2016.1232390
